Primaire epilepsie bij de hond

Inleiding
Epilepsie bij de hond – en dan bedoelen we idiopathische (zonder aanwijsbare oorzaak) of primaire epilepsie – kan dramatische vormen aannemen en een enorme belasting voor de hond zelf en zijn / haar huisgenoten betekenen. We putten iedere keer opnieuw moed uit het feit dat de epilepsiepatiënt tijdens de insultvrije periode 100% in orde is.

We weten, dat we in de meeste gevallen epilepsie niet kunnen genezen, dat medicijnen symptomatisch werken en slechts het aantal en de heftigheid van de insulten kunnen doen verminderen. We weten ook, dat medicatie levenslang is, de dosering vrijwel zeker in de loop van de tijd (soms in relatief korte tijd) een aantal keren naar boven moet worden bijgesteld en dus de kans op bijwerkingen toeneemt.

Wat moeten we weten van epilepsie om er het beste van te kunnen maken?

Oorzaak
Geen aanwijsbare oorzaak: idiopathische of primaire epilepsie. Een aanwijsbare oorzaak in de hersenen: secundaire epilepsie (bijv. encephalitis, trauma of tumor). Een aanwijsbare extracraniale metabole oorzaak of intoxicatie met invloed op de hersenen: reactieve epilepsie (bijv. hypoglycaemie, hypocalcaemie of porto systemische shunt)

De directe aanleiding – modaliteit van verergering –  van een insult is meestal niet te achterhalen; mogelijk is emotionele opwinding in de dagen voorafgaande aan een insult een trigger.

Primaire epilepsie is (zeer waarschijnlijk) erfelijk.

Vóórkomen
Eerste insult op de leeftijd vanaf 6 maanden tot 6 jaar. Echter hierbij moet gelijk aangetekend worden dat deze grens ruim gezien moet worden. We kunnen aanvallen, die op jongere leeftijd optraden, missen en soms treedt het echt pas laat op.

Klinisch beeld
Epilepsie kan worden gecategoriseerd op basis van etiologie en vorm (1, 2). Epileptische of epileptiforme aanvallen zijn het gevolg van een abnormale elektrische activiteit in de cerebrale cortex. Als beide hersenhelften betrokken zijn spreken we van een gegeneraliseerde aanval en als slechts een (klein) deel van de cerebrale cortex is betrokken spreken we van een gedeeltelijke of focale aanval.

Gegeneraliseerde aanvallen:
Beide hersenhelften zijn betrokken. De meest geziene vorm is de zogenoemde gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. In principe is er een duidelijk verlies van bewustzijn. In de regel is er een inleidende pre-ictale fase. Deze bestaat weer uit een prodrome en aura. Tijdens de prodrome kan het dier bijvoorbeeld wat aanhankelijker zijn, drukker etc.  Een prodrome kan minuten tot dagen duren. Een aura duurt normaal gesproken slechts kort en wordt direct gevolgd door de aanval: de zogenaamde ictus. Tijdens een aura kan het dier overgeven, er anders uitzien, anders kijken, etc. Zowel een prodrome als aura kunnen afwezig zijn of niet herkend worden.

Tijdens de ictus valt (of ligt reeds) de patiënt op zijn zijde. Eerst treedt een tonische periode op waarbij een ophistonus en tonische kramp gezien kan worden van alle vier de ledematen. Hierna volgt de zogenaamde clonische aanval die zich presenteert met fietsen of schokkende bewegingen met de benen. Tijdens de ictus kan de patiënt vocaal zijn, kwijlen, plassen en poepen.

De ictale fase duurt seconden tot minuten. Na de ictus treedt de postictale fase in. Deze kan afwezig zijn, seconden duren tot dagen. Hierbij is de patiënt soms geheel niet in staat om te lopen, atactisch, slaperig, agressief, onrustig, etc. Niet zelden wordt enig, tijdelijk,  verlies van het geheugen gezien (2). Met name deze ictale en post-ictale fase zijn voor eigenaren dramatisch en worden geassocieerd met een duidelijk verlies van kwaliteit van leven (3).

Naast deze klassieke tonisch-clonische aanval zijn er vijf andere herkenbaar(2).

De tweede is een zuiver tonische aanval met opnieuw bewustzijnsverlies, maar extreme spierstijfheid. De derde vorm, een clonische aanval, bestaat uit opnieuw verlies van bewustzijn en nu alleen clonische bewegingen met de benen. Atonische aanvallen (vierde vorm) presenteert zich met een plotselinge verlies van spierspanning.  Myoclonische aanvallen (vijfde vorm) presenteren zich met plotseling schokken van een of meer spiergroepen. De meest bekende myoclonale epilepsie bij honden is Lafora in Beagles, Bassets en Dashunds. De aanval wordt getriggerd door geluid of licht (4). De zesde vorm zijn absences. Hierbij valt de patient heel even weg. Deze vorm noemde men vroeger petit mal. Hoewel ze optreden zijn ze moeilijk te herkennen.

Focale of partiële aanvallen
Bij focale aanvallen slechts een klein deel van de cerebrale cortex is betrokken. Hierbij moet aangetekend worden dat focale aanvallen ook over kunnen gaan in gegeneraliseerde aanvallen (2).  Focale aanvallen worden onderverdeeld in zogenaamde simpele en complexe focale aanvallen. Bij simpele focale aanvallen treedt geen verlies van bewustzijn op maar is er wel een zintuiglijke of motorische gebeurtenis (bijvoorbeeld kwijlen, likken etc). Bij complexe focale aanvallen is niet alleen het gedrag complexer (vliegen happers, slikken etc) maar is er ook verlies van bewustzijn. Focale aanvallen kunnen soms moeilijk te herkennen zijn en lijken soms op zogenaamde bewegingsstoornissen of ‘movement disorders’. Sommige oudere veterinaire handboeken gebruiken dan ook nog een derde groep (overigen) om hetgeen men niet begreep in te delen in deze groep. Niet altijd is het eenvoudig de aanval correct te classificieren. Echter dankzij de uitvinding van de ‘smart phone’ met camera functie worden deze focale aanvallen beter herkend en correcter geclassificeerd.

Clustering en status van epilepsie
Zowel “clustering” en de status epilepsie zijn een vorm van de klassieke gegeneraliseerde aanvallen maar duur en / of presentatie volgen een andere koers. Clustering verwijst naar een korte tijdsperiode (in minuten tot uren) waarin verschillende aanvallen voordoen en waartussen, in beginsel, nog steeds een postictale fase kan worden herkend. Status epilepsie verwijst naar de situatie waarbij meerdere aanvallen volgen elkaar zonder postictale fase ertussen. De meeste auteurs tegenwoordig spreken van de status als de inbeslagname meer duurt dan 15 minuten. Clustering en status van epilepsie zijn levensbedreigende situaties waarin de eigenaar of dierenarts worden gedwongen om onmiddellijk te handelen.

Diagnose
Belangrijke hulpmiddelen voor de diagnose zijn de anamnese (extra tijd nemen; eigenaar moet logboek bijhouden), het uitsluiten van secundaire en reactieve epilepsie (MRI, liquoronderzoek resp. bloedonderzoek) en het uitsluiten van flauwtes door circulatiestoornissen (echocardiografie) die gekenmerkt worden door optreden van ‘aanvalletjes’ na opwinding en inspanning (i.p.v. tijdens de slaap), slapte (i.p.v. krampen) en bewustzijnsverlies.

Anamnese
Zie klachten. Belangrijk met het oog op het epilepsiemanagement (en het logboek) zijn ernst, frequentie en duur van de insulten, symptomen tijdens de post-ictale fase en de gezondheid / het welzijn van de patiënt tijdens de insultvrije periodes. We moeten proberen om aetiologische factoren (o.a. trauma, intoxicatie) te achterhalen en eventuele signalen die (vroege) voortekenen zijn van een insult.

Laboratorium
Bloedonderzoek minimaal: haematologie, biochemisch profiel (nier- en leverwaarden), glucose, ammoniak (of galzuren pre- en postprandriaal), Na, K, Ca. Controle van de leverwaarden is met name van belang i.v.m. behandeling met het eerste keuzemiddel Fenobarbital.

Therapie
Belangrijkste doelstelling is: ernst en frequentie van de insulten te verminderen en bijwerkingen van de anti-epileptica te voorkómen.

Als richtlijnen voor de start van een onderhoudstherapie houden we aan

1. insulten vaker dan 1 keer per 4-6 weken
2. meer dan 3 insulten per etmaal (clustering)
3. insulten duren langer dan 5 minuten; we spreken van een status epilepticus als een insult langer dan 30 minuten duurt of als er twee of meer insulten onafgebroken achter elkaar optreden.
4. ernstige / langdurige post-ictale (direct na het insult) klachten
5. insulten binnen 1 week na hoofdtrauma
6. structurele laesies in de hersenen zichtbaar bij diagnostische beeldvorming

Cliënt educatie vóór behandeling

1. behandeling is symptomatisch en niet curatief
2. dikwijls levenslange behandeling
3. insulten blijven, ofschoon frequentie en ernst afnemen
4. dosering moet regelmatig naar boven worden bijgesteld
5. kans op bijwerkingen, zeker bij hogere doses; die moeten gemonitord worden (kostenplaatje)
6. effect van Fenobarbital niet eerder dan 2 weken na start / aanpassing dosis te beoordelen.
7. nooit abrupt stoppen van de medicatie of overstappen op andere behandeling, altijd over ruime periode voorzichtig afbouwen / overstappen. Anders kans op ernstige insulten / status epilepticus, die slecht te behandelen zijn
8. regelmatig controle van de bloedspiegel van het geneesmiddel en overige bloedwaarden
9. het is belangrijk dat de eigenaar zeer nauwgezet en consequent een logboek bijhoudt
10. in de post-ictale fase kan een patiënt onberekenbaar zijn!
11. effect niet eerder dan 2 weken na start / aanpassing dosis te beoordelen
12. ‘verslaving’

Mogelijkheden

Fenobarbital (eerste keus)
Dosering: 2,5 mg/kg elke 12 uur (a); meestal wordt de dosering – op geleide van effect , bijwerkingen en bloedspiegel – uiteindelijk hoger! Effect van Fenobarbital is niet eerder dan 2 weken na start / aanpassing dosis te beoordelen.

Effectief, goedkoop, weinig bijwerkingen (in lagere doses). Gecontraïndiceerd bij honden met leveraandoeningen; niet toedienen in combinatie met middelen als ketoconazol, cimetidine en chlooramfenicol (Cytochrome P450 inhibitors).

Bijwerkingen: o.a. polyphagie, pu/pd, sedatie (voorbijgaand in het begin van de medicatie, blijvend bij te hoge bloedspiegels [> 35 µg/ml]), kans op neutropenie en trombocytopenie in de eerste 6 maanden. Bij leverschade: verhoging AF of daling van albumine, glucose, cholesterol en/of ureum. Een neveneffect van Fenobarbitalum kan zijn verlaging van de TT4 en fT4.

Kaliumbromide
Dosering (monotherapie): 40-80 mg/kg elke 24 uur (a); in combinatie met Fenobarbital de halve dosering kaliumbromide: 25-40 mg/kg elke 24 uur. Effect van Kaliumbromide is niet eerder dan 1 – 3 maanden na start / aanpassing dosis te beoordelen. Omdat de halfwaardetijd zo lang is kan stapeling, ook na vele maanden, optreden.

Kaliumbromide kan ook als monotherapie ingezet worden bij een lage insultfrequentie en een patiënt met leverproblemen. De combinatie met Fenobarbital heeft tot doel het bereiken van een synergistisch effect en verlaging van de dosis Fenobarbital.

Contraïndicaties: excessieve sedatie, pu/pd, nierproblemen, historie van pancreatitis of hyperlipidemie. Bijwerkingen: pu/pd, polyphagie, gastro-intestinale irritatie (medicatie samen met voeding geven) en lethargie, in ernstige gevallen neurologische problemen. Te hoge bloedspiegels kunnen met infuus worden verlaagd.

Fenytoïne
Dosering Fenytoïne slow release (Epitard®): start 25 mg/kg elke 12 uur. Na 2 weken – op geleide van effect , bijwerkingen en bloedspiegel – stapsgewijs om de 1–2 weken met 50 mg/kg verhogen, met een maximum van 200 mg/kg. Alternatief bij onvoldoende effect van Fenobarbital ondanks een normale bloedspiegelwaarde en/of leveraandoeningen (ook a.g.v. Fenobarbital).

Diazepam
De orale vorm van Diazepam is niet geschikt als onderhoudstherapie door de korte halfwaardetijd en snelle tolerantie ontwikkeling. De intraveneuze en rectale vorm (Stesolid® rectiole, humaan middel, 5 en 10 mg) worden ingezet om (ernstige) insulten te couperen. De dosering is (0,5–) 1 mg/kg voor een patiënt die niet onder Fenobarbital medicatie staat; patiënten die wel onder Fenobarbital medicatie staan hebben 2 mg/kg nodig.

Let op! Een hond van 30 kg lichaamsgewicht die onder Fenobarbital medicatie staat heeft om een insult te couperen dus 6 rectioles van 10 mg nodig!

Pexion®, Zie hiervoor info van Boehringer Ingelheim  Nieuw middel, waarmee nog weinig ervaring is.

Afbouwen en / of overstappen naar een ander anti-epilepticum
Nooit abrupt stoppen met de medicatie of overstappen naar een andere behandeling, altijd over een ruime periode voorzichtig afbouwen. Anders is er kans op ernstige insulten / status epilepticus, die slecht te behandelen zijn.

In het algemeen geldt: verminder de dosering van het af te bouwen anti-epilepticum met 10 – 20% 1 keer in de 1 – 4 weken (afhankelijk van de individuele omstandigheden) totdat de ongewenste effecten verdwenen zijn of de insulten weer toenemen. Volg de aanwijzingen in de bijsluiter of instructies anderszins van de leverancier nauwkeurig op.

Follow-up
Het effect van Fenobarbital kan pas 2 weken na de start van de behandeling / aanpassing van de dosis worden beoordeeld. Gewenste bloedspiegel: 20-40 µg / ml (a); dosis alleen aanpassen als het effect niet voldoende is of als er onacceptabele bijwerkingen zijn. Tijdstip van afname is in een steady state (na 10 – 14 dagen) niet belangrijk. Elke 6 – 12 maanden monitoren: logboek, Fenobarbital bloedspiegel, haematologie en biochemisch profiel.

Rekenmodule (bij benadering):
(Gewenste bloedspiegel : Actuele bloedspiegel) x Actuele dosis (mg) = Nieuwe dosis (mg).

Bij Kalium bromide is dat pas na 1 (a) – 3 maanden (b). Gewenste bloedspiegel in combinatie met Fenobarbital: 0,1 – 1,6 mg/ml (800 – 2.000 mg/L); in het geval van monotherapie: 1 – 3 mg/ml (1.000 – 3.000 mg/L).

De dosis Kaliumbromide is sterk afhankelijk van het zoutgehalte in de voeding. Aan te raden is om het dieet niet te wijzigen; indien dat toch noodzakelijk is moet elke maand gedurende 3 maanden na voerwijziging de bloedspiegel gemeten worden. Elke 6 – 12 maanden monitoren: logboek, Kaliumbromide bloedspiegel, haematologie en biochemisch profiel.

Rekenmodule (bij benadering):
[Gewenste bloedspiegel (mg/L) – Actuele bloedspiegel (mg/L] x 0.02 = hoeveelheid waarmee we de actuele dosis moeten verhogen (mg/kg).

Bij Fenytoïne is dat ook na 2 weken; bloedafname 1 uur vóór de volgende gift. Gewenste bloedspiegel: 2 – 8 µg / ml. Elke 6 – 12 maanden monitoren: logboek, Fenytoïne bloedspiegel, haematologie en biochemisch profiel. Gezien de erg variabele spiegel bij het gebruik van Fenytoïne moet de waarde van een bepaling met een stevig korreltje zout genomen worden.

Opname
Patiënten met clustering of status epilepticus kunnen worden opgenomen totdat ze minimaal 24 uur geen insulten meer hebben gehad.

Humane middelen
Veel humane anti-epileptica zijn vanwege hun farmacokinetiek of toxiciteit niet geschikt voor veterinair gebruik. Bovendien zijn de middelen niet placebo gecontroleerd onderzocht en / of ervaringen met deze middelen wisselend. Van de volgende producten is aan de hand van zogenaamde clinical trials meer informatie beschikbaar: gabapentine, levetiracetam en zonisamide. Helaas zijn deze producten niet altijd even goedkoop en kan het een uitdaging zijn een goede spiegel te bereiken.