Cobalamine (vitamine B12) en immuniteit bij de hond

Atjo Westerhuis, dierenarts, EduVet Dierenkliniek, Veenendaal Laatste update: november 2020

Samenvatting:

In de diergeneeskundige praktijk voor gezelschapsdieren wordt tot nu nog maar weinig ‘gedaan’ met cobalamine (vit. B12). Wetenschappelijke literatuur hierover is heel beperkt en daarmee de relevantie van de serumcobalamine bepaling niet duidelijk. Al jaren weten we, dat cobalamine (vit. B12) ‘iets’ te maken heeft met immuungemedieerde aandoeningen. In de afgelopen jaren hebben wij in EduVet Dierenkliniek bij alle patiënten met immuungemedieerde aandoeningen het serumgehalte van cobalamine (vit. B12) bepaald. In veel gevallen van cobalamine deficiëntie hebben we kunnen vaststellen, dat B12- suppletie klinisch wel degelijk het verschil kan maken. We hebben tevens kunnen vaststellen dat de referentiewaarden voor serum cobalamine aanzienlijk hoger liggen dan de gerenommeerde laboratoria aangeven.   Bronnen o.a.

1. Cobalaplex brochure, Dechra – AST Farma, 2020
2. Five Minute Veterinary Consult, Wiley Blackwell, 2015
3. Toresson L., Steiner J.M., Suchodolski J.S., Spillmann T., Oral cobalamin supplementation in dogs with chronicenteropathies and hypocobalaminemia, J. Vet. Intern. Med., 2016; 30; 101-107

Cobalamine

Cobalamine, beter bekend als (het wateroplosbare) vitamine B12, speelt een belangrijke rol bij het metabolisme (stofwisselingsprocessen) op lichaamscel niveau. Cobalamine is een cofactor, een organische verbinding die nodig is om de werking van enzymen, gangmakers van stofwisselingsprocessen, mogelijk te maken. Cobalamine speelt met name een rol bij de DNA-synthese, aminozuur- en vetzuurmetabolisme.

Praktijk

In de hedendaagse dierenartsenpraktijk hebben we voornamelijk met cobalamine te maken bij immuun gemedieerde aandoeningen die gelinkt zijn aan een gestoorde darmgezondheid, en neuropathieën oftewel aandoeningen van het centrale (hersenen en ruggenmerg) en perifere (overige) zenuwstelsel. In mindere mate hebben we te maken met de rol van cobalamine bij de ontwikkeling van rode bloedcellen.

Immuniteit en darmgezondheid

Bij de hond is cobalamine van belang bij een optimale darmgezondheid. Cobalamine deficiëntie kan oorzaak en/of gevolg zijn van een gestoorde darmgezondheid. Door cobalamine suppletie kan in een aantal gevallen deze vicieuze cirkel doorbroken worden en kan de hond dus, soms zonder blijvende suppletie, op eigen kracht weer verder. In beide gevallen kan er een link bestaan met immuun gemedieerde aandoeningen elders in het lichaam. Bij die patiënten kunnen, op het moment waarop de patiënt wordt aangeboden in de kliniek, (nog) geen of minder duidelijke verschijnselen van een gestoorde darmgezondheid aanwezig zijn! Als het serum gehalte cobalamine niet op peil is zullen zowel reguliere als complementaire behandelingen veel minder kans van slagen hebben.

Zenuwweefsel

Voor de hond is cobalamine van belang bij een optimale functie van het zenuwweefsel. Cobalamine speelt een rol bij de aanmaak van myeline, een vettig ‘omhulsel’ van zenuwvezels, dat ervoor kan zorgen dat zenuwprikkels vlotter kunnen worden doorgeleid en geen kortsluiting maken met omliggende ‘verkeerde’ zenuwvezels; bij cobalamine deficiënte, kunnen deze functies gestoord zijn.

Rode bloedcellen

Cobalamine speelt ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling van (nieuwe) erythrocyten (rode bloedcellen) in het beenmerg. Opvallend is dat bij honden met een serieuze cobalamine deficiëntie het rode bloedbeeld eigenlijk niet of zelden afwijkend is; wellicht dat foliumzuur hierin een aanvullende rol speelt en op die manier een B12 deficiëntie maskeert.

Opname van cobalamine

De hond kan zelf geen cobalamine aanmaken, maar moet dit uit voeding en/of voedingssupplementen halen. Bij gerenommeerde voedingen is er geen twijfel over het gehalte aan cobalamine (vitamine B12). Bij vleesvoedingen van twijfelachtige origine zonder extra toevoegingen van o.a. vitaminen, vega- en veganvoeding is de kans op cobalamine deficiëntie aanwezig. Sommige rassen hebben een genetisch bepaalde cobalamine malabsorptie; opname van voldoende cobalamine via de darmwand is dan niet mogelijk. Wij hebben enige ervaring met ‘aangeboren’ malabsorptie bij de Duitse herder en de Australian shepherd. Dit zijn patiënten die levenslang met vaste regelmaat, bijv. 1 x per 14 dagen een cobalamine injectie moeten hebben om het serum gehalte cobalamine voldoende op peil te houden. Aan de daadwerkelijke opname van cobalamine in de dunne darm gaat nog een ingewikkeld transport proces vooraf: (1) Aan eiwit gebonden cobalamine wordt uit voeding of voedingssupplementen opgenomen en komt samen met het R-proteïne bevattend speeksel in de maag. R-proteïne moet cobalamine door de maag heen loodsen en beschermen tegen maagzuur. De zuurtegraad van de maag speelt ook een rol bij suppletie. (2,3) In de maag zorgt het eiwit verteringsenzym pepsine ervoor, dat cobalamine vrij komt en gekoppeld kan worden aan het R-proteïne uit het speeksel, zodat cobalamine zonder schade door de maag naar de twaalfvingerige darm getransporteerd kan worden. (4,5) In het duodenum (twaalfvingerige darm) zorgt het eiwit verteringenzym protease ervoor, dat cobalamine weer vrijkomt en gekoppeld kan worden aan de cobalamine-intrinsieke factor, die afkomstig is uit de pancreas (alvleesklier). (6) In het laatste deel van het ileum (dunne darm) vindt er een koppeling plaats van de combi cobalamine en cobalamine-intrinsieke factor met de cobalamine-intrinsieke factor receptoren in de darmwand en kan absorptie van cobalamine via de darmwand plaats vinden. (7) Onderzoek³ heeft uitgewezen, dat met hypersuppletie oftewel met frequente orale toediening van hoge doses cobalamine de serumgehaltes normaliseren bij honden met cobalamine deficiëntie. Kennelijk komt er door hypersuppletie een absorbtiemechanisme (passieve diffusie) op gang, dat onafhankelijk is van intrinsieke factoren.

Foliumzuur 

Foliumzuur is de synthetische vorm van folaat, vroeger bekend onder de naam vitamine B11 (of B9; o.a. in de VS); het is een wateroplosbaar vitamine. In de voeding is folaat minder stabiel dan foliumzuur. Foliumzuur speelt net als cobalamine een belangrijke rol bij het metabolisme (stofwisselingsprocessen) op lichaamscel niveau. Foliumzuur is eveneens een co-factor in dezelfde stofwisselingsprocessen als cobalamine. Ook foliumzuur speelt een rol bij de DNA-synthese. Door deze synergie kunnen cobalamine en foliumzuur elkaars deficiënties nog wel eens maskeren.    Foliumzuur speelt een sleutelrol bij celdeling en celgroei. In het bijzonder bij de ontwikkeling van erythrocyten (rode bloedcellen), leucocyten (witte bloedcellen) en, last-but-not-least, van enterocyten. Enterocyten zijn darmwandcellen, die aan het einde van het verteringsproces nog een rol spelen bij vertering en opname van voedingsstoffen.  In het kader van deze sleutelrol bij celdeling en celgroei zou foliumzuur ook bij de hond nog weleens een belangrijke rol kunnen spelen bij bijvoorbeeld de ontwikkeling van hersenen en ruggenmerg bij jonge dieren (controle van serum foliumzuur gehalte bij drachtige teven?).   Absorptie van foliumzuur vindt plaats in het voorste deel van de dunne darm, cobalamine in het laatste deel. 

Dysbacteriose

Bepaalde bacteriën kunnen zelf ook folaat produceren. Een te hoge serumspiegel van foliumzuur, zou heel goed kunnen wijzen op een overgroei van ‘verkeerde’ bacteriën oftewel een dysbacteriose. Overgroei van folaat producerende bacteriën kan het serumgehalte van foliumzuur beïnvloeden, waardoor een tegelijkertijd aanwezig laag cobalamine serumgehalte gemaskeerd kan worden. Bepaalde darmbacteriën verbruiken ook cobalamine uit de voeding, zodat een overgroei van deze bacteriële populaties leidt tot concurrerende opname van cobalamine en een vermindering van de voor de hond beschikbare hoeveelheid. Suppletie moet dan wat mij betreft altijd minimaal samengaan met een geschikt microboom.

Suppletie cobalamine

 

Indicaties

In de praktijk wordt cobalamine gesuppleerd bij immuun gemedieerde aandoeningen als het serum gehalte aan cobalamine bij de (10-12 uur) nuchtere hond te laag is (zie ‘Referentiewaarden’). Onder de noemer ‘immuun gemedieerde’ aandoeningen vinden we in de eerste plaats de chronische maagdarmklachten bij Inflammatory Bowel Disease (IBD), die in verschillende ‘gradaties’ voorkomt, van zeer milde tot zeer heftige ziekteverschijnselen. Verder een aantal immuun gemedieerde aandoeningen die gelinkt zijn aan een gestoorde darmgezondheid en cobalamine deficiëntie, zoals Exocriene Pancreas Insufficiëntie (EPI), Protein Loosing Enteropathie (PLE), Symmetrische Lupoïde Onychodystrofie (SLO), Perianaal Fistels.

Referentiewaarden

Bij het vaststellen van de daadwerkelijke referentiewaarden moeten we er rekening mee houden, dat cobalamine acteert op celniveau, terwijl we het cobalamine gehalte meten in bloedserum. Het is zeer aannemelijk dat de serumgehaltes aan cobalamine hoger moeten zijn om voldoende cobalamine op celniveau te kunnen bereiken. Op basis van onze praktijkervaringen in EduVet Dierenkliniek zijn wij er inmiddels van overtuigd dat als referentiewaarden minimaal 400-600 pmol/L moeten worden aangehouden. Idexx VetMedLab hanteert als referentiewaarden voor cobalamine bij de hond 173–599 pmol/L, maar vermeld daarbij het advies om ‘… reeds bij een concentratie in het onderste deel van het referentie-interval te starten met het supplementeren van cobalamine ...’ Dat is dus < 400 pmol/L.

Dosering

Suppletie kan in principe op twee manieren uitgevoerd worden: parenteraal, dus buiten het maagdarmkanaal om, per onderhuidse injectie of oraal, dus via het maagdarmkanaal, als voedingssupplement.

Cobalamine suppletie per injectie (parenteraal)

Onder het kopje ‘Opname van cobalamine’ in dit artikel is te zien, dat opname van cobalamine een ingewikkeld proces is. Bovendien is een gestoorde darmgezondheid in veel gevallen de basis van het ontstaan en voortduren van immuun gemedieerde aandoeningen, in de eerste plaats van de darm zelf! Bij een ingewikkeld transport en een zieke darmwand is twijfel over voldoende opname van cobalamine bij orale suppletie op zijn plaats. Wij adviseren daarom om suppletie van cobalamine in principe in alle gevallen te starten met het geven van injecties. Uit een recente evaluatie van circa 100 honden in EduVet Dierenkliniek met (verdenking van) cobalamine deficiëntie, die per injectie zijn gesuppleerd, weten we inmiddels dat het injecteren, vrijwel zonder uitzondering, geen problemen oplevert voor hond en eigenaar: geen pijnreacties, geen stress en lage kosten (± € 5 per injectie). De eigenaar krijgt instructie van onze paraveterinairen om de injectie zelf toe te dienen.

Dosis

Hydrocobamine 1000 µg ampul van 2 ml, dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht van de hond:

Gewicht (kg)	Sterkte (µg)	Hoeveelheid (ml)
< 10	250	½ = ¼ ampul
10 – 20	500	1 = ½ ampul
> 20	1000	2 = 1 ampul

Voorschrift

Hydrocobamine 1000 µg, ampul van 2 ml, 1 x per week, 1/4, 1/2 of 1 ampul, afhankelijk van het gewicht van de hond, onderhuids injecteren, gedurende 6 weken. Daarna (na 4 weken), nog een keer 1 injectie toedienen. Daarna (na weer 4 weken) controle bloed op cobalamine gehalte (10-12 uur nuchter).

Cobalamine suppletie als voedingssupplement (oraal)

Op basis van de resultaten van de eerste cobalamine suppletie per injectie kunnen we bepalen of vooralsnog geen suppletie meer nodig is, orale suppletie voldoende zal kunnen zijn of er vervolgd moet worden met blijvend cobalamine suppletie per injectie met gepaste regelmaat. We hebben een aantal gevallen in de EduVet Dierenkliniek die we met gepaste regelmaat, bijvoorbeeld 1 x per 14 dagen, blijvend cobalamine suppleren per injectie. Het gaat hier om enkele Duitse herders en enkele Australian shepherds, die kennelijk een genetische cobalamine malabsorptie hebben.

Dosis  

Gewicht (kg)	Sterkte (µg)	Cobalaplex caps 500 µg	Vit. B12 tabl 1000 µg
< 10	250	1*	½*
10 – 20	500	1	½
> 20	1000	2	1

*om de dag

Voorschrift

Cobalaplex® 500 µg of Vitamine B12 1000 µg, dagelijks toedienen, met uitzondering van de hond met een gewicht < 10 kg: om de dag i.p.v. dagelijks, gedurende 12 weken. Het is sterk aan te bevelen om 1 week na het beëindigen van de 12 weken durende orale suppletie, het serum gehalte van cobalamine te meten.

Suppletie foliumzuur

Op basis van onze ervaringen bestaat de indruk dat er lang niet altijd bij cobalamine deficiënte patienten er ook een afwijking is in het serum foliumzuur gehalte. In andere gevallen zien we juist een verhoogd foliumzuur gehalte, wat kan wijzen op een dysbacteriose. In weer andere gevallen was er een verlaagd serum foliumzuur gehalte, terwijl het serum cobalamine gehalte normaal was. Opmerkelijk is, dat in de meeste gevallen na standaardbehandeling met microbioom (darmflora), vezel (dikkedarm probleem) en cobalamine suppletie (alleen in geval van cobalamine deficientie), zowel een te laag als en te hoog foliumzuur zich ‘vanzelf’ normaliseerden binnen de referentiewaarden. Cobalaplex® bevat zowel cobalamine als foliumzuur, terwijl beide vitamines bepaald niet in hun hypo- en hyper ‘gedrag’ evenredig optrekken. Vooralsnog gaan we ervan uit dat van (langdurig) te hoge serum gehaltes bij zowel cobalamine als foliumzuur geen bijwerkingen te verwachten zijn. Althans er is daarover (nog) weinig bekend. Niettemin is het wat mij betreft verstandig om patiënten te monitoren en hen te behoeden voor langdurige excessieve serum gehaltes van beide.